帕金森氏病突变误导了大脑中的铁
(资料图)
根据 12 月 16日发表在开放获取期刊PLOS Biology上的一项新研究，帕金森病的一种常见基因突变导致激活的小胶质细胞中铁的错误定位，该研究由美国国家衰老研究所的 Mark Cookson 及其同事发表。这些结果可能有助于解释疾病中受影响大脑区域中有毒铁的积累，并为开发旨在纠正铁运输缺陷的疗法提供基础。
LRRK2 基因突变约占所有家族性帕金森病病例的 5%，约占非家族性帕金森病病例的 1%。LRRK2 是一种激酶，一种通过添加磷酸基团来调节其他蛋白质的酶，已知致病突变会增加该酶的激酶活性。LRRK2 调节的目标之一称为 Rab8a，该蛋白质与 Rab 家族的许多其他蛋白质一起，有助于控制各种细胞囊泡(膜结合亚细胞区室)的运动或“运输”。Rab8a 的工作之一是通过转铁蛋白受体调节铁进入细胞，并在该受体释放转铁蛋白及其携带的铁后帮助该受体再循环回到细胞膜。
为了了解在帕金森病中发现的 LRRK2 突变如何影响这一过程，作者首先对含有具有致病性突变的 LRRK2 的小鼠星形胶质细胞中的 Rab8a 运动进行了可视化。他们发现突变蛋白负责将 Rab8a 从其在内吞循环室中的正常位置重定向，并将其隔离在受损的溶酶体中。
Rab8a 的这种错误定位对转铁蛋白受体有明显的影响：在含有正常 LRRK2 的细胞中，转铁蛋白受体分布在多种囊泡类型中。然而，在含有帕金森病突变体 LRRK2 的细胞中，转铁蛋白受体及其铁聚集在相同的受损溶酶体中，在那里发现了 Rab8a 和突变体 LRRK2。在源自携带致病性 LRRK2 突变的人类细胞的活化小胶质细胞中观察到了同样的 Rab8a 和转铁蛋白受体的错误定位。小胶质细胞是大脑炎症的关键驱动因素。最后，当携带相同帕金森氏症突变的小鼠暴露于促炎触发器时，铁会在纹状体的小胶质细胞中积累，
“我们的数据表明，LRRK2 帕金森病发病机制的一个关键步骤是蛋白质与 Rab8a 的相互作用及其对活化小胶质细胞中铁错误定位的后续影响，”库克森说。大脑中的铁沉积是帕金森病和其他神经退行性疾病的一个特征，它的积累可能会推动自由基的产生和线粒体的损伤，这两者都被认为是疾病级联反应的关键步骤。“这些结果应该有助于我们理解阻断 LRRK2 作为帕金森病潜在治疗方法的意义。”
“我们的研究表明，在基于基因 LRRK2 的帕金森病模型中，铁的调节发生了改变，”库克森补充道。“以前的数据表明，铁可以沉积在大脑中，我们现在将其与已知的帕金森病遗传原因联系起来，该原因可能与新疗法有关。”
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2021-09-18